EN
N,N-karbonyldiimidazol CDI je široko korišten reagens za spajanje u farmaceutskoj sintezi, biohemiji i znanosti o materijalima. Tijekom komercijalne proizvodnje i skladištenja, N,N - karbonyldiimidazol CDI često sadrži ostatke rastvarača koji mogu ugroziti kvalitetu proizvoda, učinkovitost reakcije i uspjeh daljnje primjene. U skladu s člankom 3. stavkom 2. točkom (a) Uredbe (EZ) br. 1907/2006 Komisija je odlučila o uvođenju dodatnih mjera za utvrđivanje razine razine razine razine razine razine razine razine razine razine razine razine razine razine razine razine razine razine razine razine
U skladu s člankom 11. stavkom 1. Ti ostaci potječu iz procesa sinteze, koraka kristalizacije i postupaka sušenja koji se koriste tijekom proizvodnje. U slučaju da se ne primjenjuje, testiranje se provodi na temelju podataka iz članka 4. stavka 2. U ovom članku istražuje se najčešći ostatci rastvarača koji se nalaze u komercijalnim N,N-karbonyldiimidazolnim CDI-ima i pružaju praktične strategije uklanjanja kako bi se obnovila kvaliteta reagenta.
Uobičajeni ostatci rastvarača pronađeni u komercijalnim N,N-karbonyldiimidazolnim CDI-ima
Dihlorometan i hlorirani rastvarači u N,N-karbonyldiimidazolu CDI
Tijekom razdoblja od 1. lipnja do 31. prosinca 2016. Ovaj rastvarač se široko koristi tijekom sinteze i rekristalizacije jer učinkovito rastvara N, N-karbonyldiimidazol CDI i omogućuje stvaranje kristala visoke čistoće. Međutim, diklormetan ima relativno visoku točku ključanja i ima tendenciju da ostane u čvrstom materijalu čak i nakon standardnih postupaka sušenja. Ako N,N-karbonyldiimidazol CDI sadrži ostatke diklorometana, reagent može izgledati blago vlažno ili imati masnu teksturu, a kinetika reakcije može biti značajno oštećena.
U slučaju da se ne primjenjuje, lijek se može upotrijebiti za liječenje. U N, N-karbonyldiimidazol CDI-u problematični su i ostatci diklormetana i hloroforma jer mogu ometati reakcije spajanja osjetljive na vodu. Ti rastvarači također pridonose zabrinutostima u pogledu okoliša i regulatornih propisa, što njihovo uklanjanje iz N,N-karbonyldiimidazol CDI čini prioritetom usklađenosti i sigurnosti za mnoge ustanove.
Ostaci acetona i ketona u N,N-karbonyldiimidazolu CDI
Aketon se često koristi u postupcima pranja tijekom proizvodnje N,N-karbonyldiimidazol CDI-a jer lako rastvara nečistoće, a omogućuje N,N-karbonyldiimidazol CDI kristalima da ostanu stabilni. Aketon ima nižu točku ključanja od diklormetana, pa se ostatci acetona u N,N-karbonyldiimidazol CDI-u općenito lakše uklanjaju zagrijavanjem. U slučaju da se ne provede dovoljno brzo sušenje ili sušenje pod vlažnim uvjetima, aceton može i dalje postojati u značajnim koncentracijama u N,N-karbonyldiimidazol CDI. Ako se ne primjenjuje, reagent se može upotrijebiti za proizvodnju drugih proizvoda.
Uticaj ostataka rastvarača na kvalitetu i učinkovitost N,N-karbonyldiimidazol CDI
U slučaju da se primjenjuje druga metoda, potrebno je utvrditi rizik od upotrebe i hidrolize u N,N-karbonyldiimidazol CDI.
U slučaju da se ne primjenjuje primjena ovog standarda, primjenjuje se i druga metoda za utvrđivanje vrijednosti. Kada N, N- karbonyldiimidazol CDI apsorbira vodu, imidazolni prstenovi postaju osjetljivi na hidrolizu, koja aktivne N, N- karbonyldiimidazol CDI molekule pretvara u neaktivne nusproizvode. U slučaju da se u seriji ne nalazi nijedan izvor, testiranje se provodi na temelju podataka iz članka 4. stavka 2. Rezultat je da N, N-karbonyldiimidazol CDI s visokim razinama ostataka rastvarača često pokazuje niži djelotvorni titar i kraći rok trajanja u usporedbi s ultra-suvim materijalima.
U slučaju da se ne primjenjuje, to se može koristiti za određivanje vrijednosti.
U slučaju da se primjenjuje primjena, primjenjuje se i primjena u skladu s člankom 6. stavkom 2. U slučaju da se primjenjuje N,N-karbonyldiimidazol CDI koji sadrži ostatke acetona ili diklorometana, prinosi spajanja obično se smanjuju za 10-30% u usporedbi s ultračistim N,N-karbonyldiimidazol CDI-om. U slučaju da se proizvod ne koristi u skladu s člankom 6. stavkom 1. točkom (a) ovog članka, to se može smatrati da je primjenjivo. U slučaju primjene u farmaceutskoj industriji i specijalnoj kemiji, ostatci rastvarača u N,N-karbonyldiimidazol CDI-u predstavljaju neprihvatljiv izvor promjena i troškova.
Praktične metode za uklanjanje ostataka rastvarača iz N,N-karbonyldiimidazola CDI
U slučaju da se ne primjenjuje, za N,N-karbonyldiimidazol CDI-a, potrebno je upotrijebiti sljedeće metode:
U slučaju da se ne primjenjuje primjena ovog standarda, primjenjuje se sljedeći metod: Ova tehnika uključuje stavljanje N, N-karbonyldiimidazola CDI pod smanjenim pritiskom na kontroliranoj temperaturi, obično 4060 stupnjeva Celzijusa tijekom 816 sati. Smanjeni pritisak smanjuje točku ključanja ostataka rastvarača, omogućavajući dihlormetanu, acetonu i drugim nestabilnim tvarima da brzo isparaju iz N,N-karbonyldiimidazol CDI-a bez potrebe za višim temperaturama koje bi mogle razgraditi reagens. Svremene vakuumske peći namijenjene osjetljivim kemikalijama mogu s tim metodom smanjiti ostatke rastvarača u N,N-karbonyldiimidazol CDI-u za 85-95%.
Za optimalne rezultate pri obradi N,N-karbonyldiimidazola CDI pod vakuumom, pritisak se održava ispod 50 milibara i tijekom vremena prati gubitak težine kako bi se potvrdilo uklanjanje rastvarača. U slučaju da se koncentracija rastvarača u N,N-karbonyldiimidazolu CDI stabilizira i kada se smanji težina, materijal je dostigao efektivnu suhoću. U slučaju da se ne primjenjuje, testiranje se provodi na temelju podataka iz članka 4. stavka 1. točke (a) Uredbe (EZ) br. 1907/2006 i na temelju podataka iz članka 4. stavka 2. točke (a) Uredbe (EZ) br. 1907/2006 i na temelju podataka iz članka 4. stavka 2. točke (b) Uredbe (EZ) br. 1907/2006.
U slučaju da se primjenjuje druga metoda, primjenjuje se druga metoda.
U slučaju da je primjena te metode u skladu s člankom 3. stavkom 1. točkom (a) ovog Pravilnika, primjenom ovog Pravilnika, proizvođač može upotrijebiti i druge metode za proizvodnju i proizvodnju proizvoda koji sadrže N-N-karbonyldiimidazol. U skladu s člankom 3. stavkom 2. točkom (a) ovog članka, za proizvodnju i proizvodnju proizvoda koji sadrže N-dihlormetan, primjerice, se primjenjuje sljedeći postupak: U slučaju da se primjenjuje metoda za izračun vrijednosti, u skladu s člankom 6. stavkom 2. točkom (a) ovog članka, za određene vrste materijala treba se uzeti u obzir:
S druge strane, za ispitivanje se primjenjuju sljedeće metode:
U slučaju da je primjena ispitnog postupka u skladu s člankom 6. stavkom 2. točkom (a) ili (b) primjenjuje se primjena ispitnog postupka u skladu s člankom 6. stavkom 2. točkom (a) ili (b) točaka (c) ili (d) ovog članka, primjenjuje se primjena is U slučaju da se primjenjuje metoda za ispitivanje, u slučaju da se primjenjuje metoda za ispitivanje, ispitivanje se provodi na temelju podataka iz članka 4. stavka 1. točke (a) Uredbe (EZ) br. 1907/2006 i na temelju podataka iz članka 4. stavka 2. točke (a) Uredbe (EZ) br. 1907/2006. U slučaju da je proizvod izgrađen u skladu s člankom 3. točkom (a) ovog Pravilnika, za proizvodnju koji se upotrebljava u skladu s člankom 3. točkom (a) ovog Pravilnika, potrebno je upotrebljavati i proizvodnju koja se upotrebljava u skladu s člankom 3. točkom (a) ovog Pravil
Često se javljaju pitanja
U slučaju da se primjenjuje druga metoda, primjenjuje se sljedeći kriterij:
U komercijalnim serijama N,N-karbonyldiimidazola CDI obično se nalazi 0,5% do 5,0% (m/m) ostatka rastvarača, a većina sadrži diklormetan i aceton. N-karbonyldiimidazol CDI farmaceutske klase trebao bi sadržavati manje od 0, 2% ostataka rastvarača, dok materijal istraživačkog razreda može tolerirati do 1,0%. U svakom slučaju, ako se primjenjuje u kritičnim slučajevima, potrebno je zatražiti izvješće o analizi ostataka rastvarača od svog dobavljača.
Kako da znam da li moj N,N-karbonyldiimidazol CDI sadrži prekomjerne ostatke rastvarača?
Ako se primjenjuje test, test se provodi na temelju podataka iz članka 4. stavka 2. točke (a) Uredbe (EZ) br. 1907/2006 i na temelju podataka iz članka 4. stavka 2. točke (a) Uredbe (EZ) br. 1907/2006 i na temelju podataka iz članka 4. stavka 2. točke (a) Uredbe (EZ) br. 1907/2006 i na temelju podataka iz U slučaju da se ne primjenjuje primjena ovog standarda, test se provodi na temelju podataka iz članka 4. stavka 2. točke (a) Uredbe (EZ) br. 1907/2006 i na temelju podataka iz članka 4. stavka 2. točke (a) Uredbe (EZ) br. 1907/2006 i na temelju podataka iz članka 4. stavka 2. točke (b) Uredbe (EZ) br. U slučaju da se primjenjuje metoda za izračun koncentracije, u skladu s člankom 6. stavkom 2. točkom (a) ovog članka, ispitna metoda može se upotrebljavati za izračun koncentracije.
Može li se potpuno ukloniti ostatak rastvarača u N,N-karbonyldiimidazol CDI bez posebne opreme?
U slučaju da se ne primjenjuje primjena ovog standarda, primjenjuje se i druga metoda za mjerenje. Za potpuno uklanjanje ostataka rastvarača iz N,N-karbonyldiimidazol CDI-a potrebna je oprema za vakuumsko sušenje ili profesionalna usluga rekristalizacije. U slučaju kritičnih primjena, uvijek se uzmite ultračisti, prethodno sušeni N,N-karbonyldiimidazol CDI od uglednih kemijskih dobavljača umjesto da se pokuša opsežna interna oporavak ugroženog materijala.